• 脂肪組織的細胞構成

脂肪組織的細胞群構成模式圖 (https://ambrosecelltherapy.com/why-adipose/)

脂肪組織的三分之一是成熟的脂肪細胞，其餘細胞有成纖維細胞、內皮細胞、巨噬細胞、基質細胞、免疫細胞和前脂肪細胞等，統稱為SVF。成熟脂肪細胞根據形態和功能可以分為白色脂肪細胞，棕色脂肪細胞和米色脂肪細胞三種。

引用：https://www.jianshu.com/p/cc1bfd819cab

脂肪細胞的分化過程

棕色脂肪細胞特征：脂滴小而多，線粒體數目多，受刺激後表達UCP1（mitochondrial brown fat uncoupling protein 1）定位於線粒體內膜。

米色脂肪細胞特征：脂滴小而多，線粒體數目多，受刺激後表達UCP1，分佈在白色脂肪組織中。

白色脂肪細胞特征：脂滴大，線粒體少，不表達UCP1進行產熱。

Ref: Brestoff, Jonathan & Artis, David. (2015). Immune Regulation of Metabolic Homeostasis in Health and Disease. Cell. 161. 146-160. 10.1016/j.cell.2015.02.022.

脂肪細胞的電鏡圖

A: 白色脂肪組織（單個油滴）

B: 棕色脂肪組織（多油滴）

C: 米色脂肪組織（多油滴和單油滴細胞混雜）

D: 米色脂肪組織局部

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.

• 三種脂肪細胞

白色脂肪細胞

在人體中廣泛分佈著白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT)，按照位置不同主要分為皮下（subcutaneous）和內臟（visceral）兩部分。皮下白色脂肪組織分佈在defined depots（腹部，腿和股部），可以有效地對機械力進行緩沖，防止感染，及防止熱量散失等。但在肥胖人群中，內臟脂肪組織會顯著增加，進而引發糖尿病及動脈粥樣硬化等疾病，主要有腸脂（MWAT，mesenteric fat，位於消化器官）, 網膜脂（OWAT, omental fat，位於消化器官和肝），腹膜脂（RWAT，retroperitoneal fat，位於腎）。

白色脂肪細胞是由Myf5陰性始祖細胞分化而來，並且是存儲和內分泌器官。白色脂肪細胞分泌的特征激素（脂肪因子）有瘦素（leptin），抵抗素（resistin）, 視黃醇結合蛋白4（retinol binding protein 4 ，RBP4), 成纖維細胞生長因子（fibroblast grown factor 21，FGF21）, 和脂聯素（adiponectin）等，在局部以自分泌或旁分泌的形式發揮作用。肥胖時，白色脂肪細胞會過多增殖和存儲過多甘油三酯，形成脂肪肥大。

文獻中常提取的小鼠白色脂肪組織是附睪白色脂肪組織（Epididymal white adipose tissue）和腹股溝白色脂肪組織（Inguinal white adipose tissue）。

白色脂肪組織的解剖學特征

圖註：橙色表示白色脂肪組織

Ref: Kwok KH, Lam KS, Xu A. Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications. Exp Mol Med. 2016 Mar 11;48(3):e215. doi: 10.1038/emm.2016.5.

棕色脂肪細胞

棕色脂肪細胞（Brown adipose tissue，BAT)由骨骼肌前體細胞即Myf5陽性細胞分化而來，主要分佈在人體肩胛骨間（interscapular brown adipose tissue）、頸部（cervical）、腋窩、縱膈及腎臟周圍，並且棕色脂肪細胞多分佈在深處（如頸部深處）。嬰兒的棕色脂肪較多，成人棕色脂肪細胞較少，隻占1%-2%左右，並且棕色脂肪含量與BMI、年齡有較強的相關關系，BMI越小，越年輕，棕色脂肪細胞含量就越多。

三種脂肪細胞的分佈

小鼠肩胛骨棕色脂肪組織：主要是棕色脂肪組織

小鼠附睪白色脂肪組織：主要是白色脂肪組織

小鼠腹股溝白色脂肪組織：白色和米色脂肪組織的混合

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.

棕色脂肪細胞區別於白色脂肪細胞的存儲功能，棕色脂肪細胞主要是應對寒冷刺激進行產熱（thermogenesis）。棕色脂肪細胞在冷刺激和去甲腎上腺素信號通路激活情況下，高表達解偶聯蛋白UCP1，UCP1將電子傳遞鏈積累的氫勢能轉變為內能，進行非顫抖性發熱（nonshivering thermogenesis）。棕色脂肪細胞進行產熱需要大量吸收血液中的葡萄糖和甘油三酯（triglycerides），因為TCA循環和脂肪酸的β氧化能提供電子傳遞鏈所需要的NADH 和 FADH2，所以棕色脂肪細胞產熱能有效較低血液中葡萄糖和甘油三酯濃度。簡單粗暴地講，UCP1產熱能減肥。研究發現BAT不能正常產熱時，能量消耗減少，小鼠容易肥胖。文獻中常提取的小鼠棕色脂肪組織是肩胛骨BAT（interscapular BAT）。

UCP1解偶聯示意圖

Ref: Cohen P, Kajimura S. The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jun;22(6):393-409. doi: 10.1038/s41580-021-00350-0.

米色脂肪細胞

米色脂肪細胞（beige cell）與白色脂肪細胞同源，由Myf5陰性始祖細胞分化而來（de novo differentiation），主要分佈在白色脂肪組織區域。值得註意的是，除瞭從頭轉化外，白色脂肪細胞在寒冷和鍛煉刺激下也可以分化為米色脂肪細胞（transdifferentiation），並且這一過程是可逆的，米色脂肪細胞在warm adaptation後，可以重新轉變為白色脂肪細胞 。米色脂肪細胞受到刺激後UCP1的表達量會大大提高。小鼠的米色脂肪細胞在基因表達譜上與人的棕色脂肪細胞更為相似。

棕色脂肪細胞與白色脂肪細胞的互相轉換過程

Ref: Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36. doi: 10.1038/nrendo.2013.204.

• 脂肪形成（adipogenesis）與脂肪細胞標志基因（specific gene expression profiles）

棕色、白色、米色脂肪細胞的來源及功能存在差異，從祖細胞分化為成熟脂肪細胞的命運取決於轉錄因子及輔助因子、表觀遺傳和miRNA等三個層次。主導脂肪細胞發生轉錄本表達變化的主要轉錄因子是PPARγ和 C/EBP傢族（C/EBPα、C/EBP-β、C/EBP-δ），這兩種轉錄因子在三種脂肪細胞分化成熟命運中均起作用。

促進棕色或米色脂肪組織成熟的轉錄因子及輔助因子有PPAR-γ，PPAR-α，FOXC2，PGC-1α, SRC1 and PRDM16等。促進白色脂肪組織生成的轉錄因子有RIP140和TIF2。

脂肪細胞成熟過程基因表達譜變化

Ref: Peirce V, Carobbio S, Vidal-Puig A. The different shades of fat. Nature. 2014 Jun 5;510(7503):76-83. doi: 10.1038/nature13477.

脂肪細胞成熟過程中的基因表達特征

Ref: Peirce V, Carobbio S, Vidal-Puig A. The different shades of fat. Nature. 2014 Jun 5;510(7503):76-83. doi: 10.1038/nature13477.

前體脂肪細胞標志基因：Ly6a and Cd34

• 脂肪細胞功能調節

白色脂肪細胞儲存和釋放脂肪酸

在能量充足的時候，白色脂肪細胞會吸收血液中的葡萄糖和lipid，進行脂肪生成，並抑制脂肪降解。在能量不足時，白色脂肪組織中脂肪降解加速，釋放脂肪酸（free fatty acids）給其它組織或BAT進行供能。成年後脂肪細胞數目基本不會發生變化，肥胖主要是由於脂肪肥大導致。脂肪肥大常常會誘發冠心病，高血壓，糖尿病，高血脂等代謝疾病。

米色和棕色脂肪細胞產熱（thermogenesis）

米色和脂肪細胞產熱目前發現主要有三條激活途徑：寒冷刺激、交感神經sympathetic tone釋放去甲腎腺素、鍛煉。並且脂肪細胞的激活維持時間較久，在受到刺激的2-3天後，脂肪組織的重塑和產熱還在繼續進行。

Cold-NE-β3-AR-CREB-UCP1信號通路

在接受寒冷刺激後，交感神經釋放去甲腎上腺素（NE），去甲腎上腺素結合脂肪細胞表面的G蛋白偶聯受體——β-腎上腺素受體（β3-AR,β‑adrenergic receptor），cAMP的表達量升高，進一步磷酸化PKA。PKA可磷酸化MAPKs (mitogen-activated protein kinases)，並進一步磷酸化一系列轉錄因子，如CREB。CREB轉錄因子上調DIO2（type 2 iodothyronine deiodinase）表達，DIO2屬於II型脫碘酶，將甲狀腺素激素原（T4）轉變為甲狀腺素T3。T3激活去甲狀腺素受體並誘導UCP1表達量的上調。UCP1利用甘油三脂氧化產生的NADPH和FADH2進行產熱。並且MAPK信號通路還會磷酸化轉錄因子ATF-2，ATF-2啟動UCP1和PGC‑1α蛋白的表達。文獻中常用的β3-AR激活劑是CL316,243。

Cold-NE-β3-AR-CREB-UCP1信號通路

Hot-HSF1-PGC1a-UCP1

PGC‑1α（過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α）在白色脂肪細胞中幾乎不表達，在棕色脂肪細胞受到刺激時表達升高。PGC‑1α是PPARs (PPAR-α, PPAR-δ, and PPAR-γ)轉錄因子傢族和維甲類受體（retinoid X receptor）的共激活因子，能與轉錄因子協同促進線粒體生物合成和促進UCP1表達。最新研究發現米色脂肪細胞中的PGC‑1α可以不依賴於去甲腎上腺素信號通路，在熱刺激時被熱休克轉錄因子HSF1誘導表達，最終也能上調UCP1蛋白進行產熱(ref: doi: 10.1016/j.cell.2022.02.004) 。比較公認的冷刺激直接被白色和米色脂肪細胞感知而上調UCP1表達水平在2013年的PNAS文章中已有報道（Fat cells directly sense temperature to activate

thermogenesis）。

Hot-HSF1-PGC1a-UCP1細胞通路

• 調節產熱信號通路

FGF21： 穩定PGC-1a

心臟利鈉肽(cardiac natriuretic peptides)：通過cGMP–PKG信號通路誘導脂肪降解和促進棕色和米色脂肪細胞產熱。

鳶尾素（Irisin）：促進白色前體脂肪細胞招募米色脂肪細胞。鳶尾素促進脂肪褐化及產熱基因的活化。

心肌營養素1（cardiotrophin-1）等

• 其它產熱方式

除瞭UCP1依賴的產熱方式外，近年來也發現瞭好些中UCP1不依賴的產熱方式，比如豬沒有UCP1，但是豬也可以通過UCP1非依賴的方式進行發熱，以維持熱量平衡。

UCP1非依賴的產熱方式

Ref: Cohen P, Kajimura S. The cellular and functional complexity of thermogenic fat. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Jun;22(6):393-409. doi: 10.1038/s41580-021-00350-0.

• 脂肪酸降解及脂肪酸氧化

脂肪產熱的直接能量來源是脂肪酸降解。脂肪酸降解過程及關鍵酶圖示如下：

脂肪酸降解過程

引用：https://www.abcam.cn/pathways/fatty-acid-oxidation-2