一、脂肪酸的分解代謝

在機體需要時,脂類可水解生成自由脂肪酸,作為重要的能源物質之一。在供氧充足的情況下,脂肪酸可在體內完全分解成CO2 和水,並產生大量的能量。除腦組織和成熟紅細胞外,大多數組織都可氧化分解脂肪酸,其中以肝臟及肌肉組織最為活躍。線粒體是脂肪酸氧化的主要細胞器。

遊離的脂肪酸可通過自由擴散進入細胞內,擴散速率取決於細胞外遊離脂肪酸的濃度。此外,遊離脂肪酸還可通過載體介導的飽和機制進入細胞內,脂肪酸結合蛋白(fatty acid binding protein,FABP)為主要載體。進入細胞的遊離脂肪酸必須先激活生成脂酰輔酶A(CoA)才能被細胞利用,催化該過程的酶為脂酰CoA合成酶,需要ATP、Mg 2+ 和HSCoA參與。短、中鏈脂肪酸可以通過線粒體膜,然後在基質內激活。

長鏈脂肪酸在線粒體外膜激活。但長鏈脂酰CoA無法直接通過線粒體內膜,必須通過肉堿的轉運才能進入線粒體基質。脂酰CoA進入線粒體基質後,在脂肪酸β-氧化酶系的有序催化下進行氧化分解,該過程發生在脂酰基羧基端的β-碳原子上,因此稱為β-氧化。脂酰CoA每經過一次β-氧化可生成一分子乙酰CoA以及少兩個碳原子的脂酰CoA。生成的乙酰CoA可進入三羧酸循環徹底氧化生成CO2 和水。β-氧化是脂肪酸分解的主要途徑。

以18C的硬脂酸為例,1分子硬脂酸經8次β-氧化可生成8分子FADH2 、8分子NADH+H + 以及9分子乙酰CoA,共可生成122分子ATP。3分子葡萄糖徹底氧化分解可生成96分子ATP,表明在相同碳原子數的情況下,脂肪酸氧化與葡萄糖相比能提供更多的能量。

脂肪酸氧化釋放的能量一部分可被機體用於合成其他化合物,一部分以熱能的形式釋放用於維持體溫。脂肪酸β-氧化生成的乙酰CoA還可在肝臟線粒體中生成酮體,包括乙酰乙酸、β-羥丁酸以及丙酮。肝臟生成的酮體可迅速轉運至肝外組織進行氧化。由於酮體分子量小,可溶於水,易於轉運,肝臟產生的酮體可迅速通過血腦屏障和肌肉的毛細血管壁,從而有效地為肝外組織供能。酮體的生成與糖代謝密切相關,在飽食及糖利用充分的情況下,酮體生成減少;相反,在饑餓及糖供能不足的情況下,酮體生成增加,可減少葡萄糖和蛋白質的消耗。

三、脂肪酸的合成代謝

機體內脂肪酸除來自膳食,主要是從乙酰CoA合成,但這並不是β-氧化的逆反應。兩者在組織與細胞定位、轉移載體、酰基載體、限速酶、供氫體與受氫體、底物與產物以及激活劑與抑制劑等方面均不相同。在代謝中產生乙酰CoA的物質均是合成脂肪酸的原料。肝臟是人體脂肪酸合成的主要部位,與脂肪組織比較,人體肝臟合成脂肪酸的能力為其8~9倍。肝、腎、肺、腦、乳腺以及脂肪組織的胞液內均含有從乙酰CoA合成脂肪酸的酶體系,統稱為脂肪酸合成酶。

脂肪酸合成酶

進食後,過多的糖類進入肝臟,超過瞭合成糖原儲存的能力,可有相當量的糖經代謝後迅速合成脂肪酸,乃至脂肪。許多哺乳類動物肝臟中,約有1/3的脂肪酸系由糖代謝產物合成。以此推算,人體肝臟平均每天可合成脂肪酸約70g。

(一)軟脂酸的合成

脂肪酸以乙酰CoA作為主要原料,主要來自葡萄糖,在胞液中經酶催化合成。乙酰CoA在線粒體內產生,合成的乙酰CoA無法自由通過線粒體內膜,需通過檸檬酸-丙酮酸循環,與草酰乙酸縮合形成檸檬酸,再通過線粒體內膜上的特異載體轉運至胞質內。細胞液中的檸檬酸在檸檬酸裂解酶的作用下釋放出乙酰CoA和草酰乙酸。釋放出的乙酰CoA即可用於脂肪酸的合成。

細胞液中的草酰乙酸可在蘋果酸脫氫酶的作用下生成蘋果酸,進而在蘋果酸酶的作用下生成丙酮酸進入線粒體,丙酮酸在丙酮酸羧化酶的作用下可生成草酰乙酸,從而繼續參與轉運乙酰CoA。在哺乳類動物肝中合成的主要脂肪酸為棕櫚酸,約占合成脂肪酸總量的80%,其次為硬脂酸。

在合成過程中參與反應的有乙酰CoA羧化酶,通過此酶產生的丙二酰CoA在細胞內進一步代謝生成脂肪酸。此酶為脂肪酸合成的限速酶,主要存在於胞質中,需生物素參與CO 2 固定作用,Mn 2+ 為激活劑,同時還需ATP以及HCO3- 。

反應如下:

乙酰CoA+HCO3- +ATP—→丙二酰CoA+ADP+Pi

該酶可受磷酸化、去磷酸化調節。胰高血糖素可通過激活蛋白激酶抑制乙酰CoA羧化酶的活性,而胰島素則可通過磷蛋白磷酸酶使磷酸化的乙酰CoA羧化酶去磷酸化而恢復活性。因此,高糖飲食可通過升高乙酰CoA的活性促進脂肪酸的合成。

脂肪酸合成過程中另一重要的酶為脂肪酸合成酶(fatty acid synthetase,FAS)。此酶是一復合酶系,其中心成分為脂肪酰載體蛋白(acyl carrier protein,ACP),帶有輔基4’-磷酸泛酰氨基乙硫醇,連接在一絲氨酸殘基上。ACP中的巰基可與脂酰基結合,轉運脂酰基,巰基是合成體系中的中心。脂肪酸合成酶催化合成的脂肪酸為軟脂酸,合成反應如下:

乙酰CoA+7丙二酸單酰CoA+14NADPH+14H + —→CH3 (CH2 )14

COOH+8CoASH+14NADP + +7CO2 +6H 2 O

(二)軟脂酸合成後的加工

機體可以軟脂酸為母體,通過碳鏈延長反應、去飽和等作用,生成長度不同、飽和度不同的脂肪酸。

脂肪酸的碳鏈延長包括兩個系統:內質網碳鏈延長系統和線粒體碳鏈延長系統。

內質網碳鏈延長系統以丙二酸單酰CoA為二碳單位供體,HSCoA為酰基載體,NADPH+H + 為供氫體,經過脫羧縮合-加氫還原-脫水成烯-再加氫等步驟使脂肪酸碳鏈延長,該過程與胞質中脂肪酸合成類似。除腦組織外,內質網碳鏈延長系統以18C的硬脂酸為主要產物,腦組織可將碳鏈最多延長至24C。線粒體碳鏈延長系統以乙酰CoA為二碳單位供體、NADPH+H + 為供氫體,經過與乙酰CoA縮合-加氫-脫水-再加氫等步驟,使軟脂酸的碳鏈逐步延長,其過程類似於脂肪酸β-氧化的逆反應,但烯脂酸還原酶的輔酶為NADPH+H + 與β-氧化不同。線粒體碳鏈延長系統可將脂肪酸碳鏈延長至24或26碳,但仍以18C的硬脂酸為主。

人體肝及脂肪組織的細胞內含有混合功能氧化酶(mixed functionoxygenase),能使飽和脂肪酸去飽和成為不飽和脂肪酸。軟脂酸去飽和形成Δ916碳烯酸,硬脂酸去飽和成為Δ9 18碳烯酸。

以軟脂酸為例,反應式如下: