作者：淼淼
不知道從什麼時候開始，有這樣一種說法在患友圈中悄然盛行：吃的越好，腫瘤長得就越快，少吃東西甚至不吃東西就能抑制腫瘤的生長，甚至還給這種理論冠名為“饑餓療法”。
這是一個多麼荒唐的理論，就算患者不吃不喝，餓上自己幾天，腫瘤細胞在人體內也會過得十分滋潤。它可以掠奪體內僅存的營養物質供自己生長，導致其他需要營養的正常組織用無可用。
這種所謂的“饑餓療法”不僅不會“餓死”腫瘤細胞，甚至會因為沒有充足的營養支持，患者自身對腫瘤的抑制能力反而下降，造成病情延誤，加劇病情進展。
其實，在腫瘤治療中確實有“饑餓治療”這一說法，我們所熟悉的抗血管生成藥物就是其中之一。但饑餓療法是通過各種手段阻斷腫瘤的營養供應，“餓死”癌細胞，從而達到治療目的，而不是直接去除或殺滅癌細胞，更不是要讓患者挨餓。
目前饑餓療法一共有兩種主要機制。一種是通過抑制或是/阻斷血管生成，或直接阻斷血管，從而停止或/減少腫瘤血供。另一種是通過消耗瘤內營養素和氧來剝奪腫瘤細胞必需的營養素和氧營養素/氧輸入，或限制關鍵營養素的吸收。為瞭使治療效果最大化，饑餓療法通常都會與其他包括放化療、靶向治療、或是免疫治療等方法進行合作。
饑餓治療聯合其他治療方案示意圖
AIA:血管生成抑制劑;Nano-DOA: 納米脫氧劑;NO:一氧化氮;PDT:光動力療法（是指給患者註射光敏劑後，對腫瘤部位進行光照，光敏劑會產生破壞性很強的物質，從而破壞腫瘤組織）;PTT:光照療法;ROS:活性氧;VDA:血管破壞劑。
抗血管生成相關的癌癥饑餓療法
腫瘤細胞的無限傳代和快速增殖需要血液輸送大量的營養和氧，因此腫瘤的生長和轉移高度依賴於血管生成，血管生成是腫瘤從良性向惡性轉化的必要步驟。
VEGF是重要的促血管生成因子之一，許多VEGF以及VEGFR的分子靶向藥物已經進入臨床，通過抗腫瘤血管生成抑制腫瘤生長。
這些藥物根據其化學結構可分為單克隆抗體和小分子化合物。貝伐珠單抗是靶向VEGF的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結合VEGF，阻斷VEGF作用於VEGFR，抑制血管生成。索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、凡德他尼是多靶的小分子化合物，可靶向和抑制VEGFR。
盡管此類藥物的臨床療效好，但有些方面依舊存在局限性，像不良反應明顯和成本–效果優勢低等限制瞭它的應用。
以貝伐珠單抗為例，貝伐珠單抗用於初治卵巢癌時，盡管能顯著提高患者的無進展生存期，但對總生存期的改善目前並不明確。且易伴發高血壓、蛋白尿、出血、血栓形成、傷口不愈合等不良反應，在治療結直腸癌時還存在著腸缺血、消化道出血等風險，還可導致喉壞死、失聲、鼻中隔穿孔等不良反應。
FGF2作為另一種促血管生成因子，在腫瘤的發生發展中起著一定的作用。RBM-007是一種抗FGF2的肽鏈，據報道，它對骨肉瘤展現出較好的鎮痛效果，且對肺癌細胞有抑制生長增殖的作用，盡管作用有限，但聯合其他方式進行治療可能是解決方案之一。
抗腫瘤血管生成機制示意圖
除此之外，凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，催化一系列凝血相關反應，能夠在凝血過程中很快導致血栓形成。如果凝血酶能被精確地輸送到腫瘤部位，並通過誘導局部血液凝固而導致腫瘤相關血管的選擇性閉塞，這可能是抑制腫瘤生長和轉移的一種有前途的方法。
除瞭凝血酶，目前有不少研究人員通過納米技術制作出可以高效阻斷腫瘤血管的物質。2017年就有學者制成一種可註射的聚乙烯吡咯烷酮修飾矽化鎂納米粒，該納米粒可以作為一種耗氧劑，在腫瘤微環境中的弱酸性條件下被激活，其中間產物矽能夠消耗腫瘤細胞和血管中的氧，達到切斷氧供應的效果；終產物二氧化矽能夠自聚集形成微米級絮狀物，高效阻斷血管。
抑制腫瘤細胞代謝饑餓療法
腫瘤細胞在快速生長增殖的過程中需要大量營養。作為可以逃避身體免疫監控的異常細胞，腫瘤細胞的代謝相較於正常細胞發生瞭十分復雜的變化，具有許多不同的代謝特征。作者在之前的文章中講到過，腫瘤的糖代謝與正常組織有很大差異，與正常細胞相比, 腫瘤細胞內糖酵解異常增加, 即使在氧氣充足條件下, 腫瘤細胞內糖酵解同樣活躍。
糖代謝過程有各種酶的參與, 很多情況下腫瘤細胞利用各種酶之間的不同特性來完成代謝重塑。以糖酵解關鍵酶HK為例, 研究發現正常成年組織中廣泛表達 HK1亞型 , 而許多類型腫瘤細胞高表達HK2。目前，一傢意大利公司開發的一款靶向HK2的抑制劑氯尼達明已用於肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宮頸癌的治療。
除瞭糖代謝，大量研究揭示瞭腫瘤細胞內存在脯氨酸-谷氨酰胺、天冬酰胺-精氨酸代謝環路，這四種氨基酸在腫瘤細胞內往往合成不足而又意義重大，因此基於靶向脯氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸的抗腫瘤研究均取得瞭一定進展。
氨基酸饑餓療法在癌癥治療中的最新進展
（Asparaginase：天冬酰胺酶；ADI，精氨酸脫亞氨基酶;arginase：精氨酸酶；methionase：甲硫氨酸酶；cysteinase：半胱氨酸酶；ALL，急性淋巴細胞白血病;AML，急性髓系白血病;Breast cancer,乳腺癌;CC,結腸癌;CLL，慢性淋巴細胞白血病;CRC,結直腸癌;GBM,多形性成膠質細胞瘤;GLS,谷氨酰胺酶;HCC,肝細胞癌;HNSCC,頭頸部鱗狀細胞癌;NHL,非霍奇金淋巴瘤;NK,自然殺傷細胞;NSCLC,非小細胞肺癌;RCC,腎細胞癌;TNBC，三陰性乳腺癌）
其中使用靶向天冬酰胺的天冬酰胺酶已許可用於治療急性淋巴細胞白血病患者。
盡管理論上饑餓療法顯示出極大的優越性，但一些饑餓療法的新靶點、新思路距離進入臨床還有一段時間。
在饑餓療法中，腫瘤細胞發生的各種變化及其機制還不是非常清楚，如腫瘤在被“餓死”同時是否會產生耐藥性，是否有其他代償機制使腫瘤向惡性方向變化，這些問題還須更多研究來闡明。
通過目前的研究來看，饑餓療法已經在日常臨床治療中嶄露頭角，相信不久的將來，隨著科研人員不斷的探索和深入，饑餓療法將在未來的惡性腫瘤治療中扮演重要角色。我們共同期盼著這一天可以早日到來。
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