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肌上皮癌（myoepithelial carcinoma，MC）又稱惡性肌上皮瘤（malignant myoepithelioma，MME），是一種罕見惡性腫瘤，發病率極低，主要發生於頭頸部涎腺和副鼻竇等部位，其中以涎腺居多，而發生於其他部位的MC 多見於個案報道。上顎、牙齦、喉、鼻咽、舌根、肺、上頜竇、扁桃體、皮膚、胃腸道，甚至是海綿竇、乳腺都可能發生MC［1-5］。由於MC 發病率較低，國內外文獻多以個案報道為主，臨床上對該種疾病缺乏認識，對其診斷和治療存在爭議。本文通過總結目前國內外有關MC 的最新文獻報道及研究，結合湖北省腫瘤醫院和武漢大學人民醫院等多傢腫瘤中心關於 MC 的診治經驗，綜述 MC 的研究進展，包括病因、病理、臨床特征、診治進展以及各種少見部位的MC 特征等，為MC 的診治提供參考。

1 流行病學MC 是一種罕見惡性腫瘤，發病率極低，主要發生於涎腺，占涎腺惡性腫瘤的比例低於1%［6］。男女發病差異性不大，目前還未發現該腫瘤的明確致病因素，部分研究提示MC 的發生可能與某些癌基因活化或重排以及某些抑癌基因的失活有關，Young 等［7］報道有傢族性腺瘤性息肉病的MC 患者，通過對其基因研究發現 APC 缺失可能與結腸外的 MC 有關。Skálová 等［8］研究來源於涎腺的透明細胞肌上皮癌（clear cell myoepithelial carcinoma，CCMC），通過免疫熒光原位雜交（FISH）技術檢測EWSR1 基因發現，多數預後不良的涎腺CCMC 患者會發生EWSR1 基因重排。1991 年WHO 在《涎腺腫瘤的組織學分析》中將MC 單獨作為一種類型提出，同時將MC 與上皮-肌上皮癌（epithelial myoepithelial carcinoma，EMC）進行區分，二者同屬於惡性上皮腫瘤，其病理區別在於MC 隻有肌上皮成分，而EMC 除肌上皮成分外還有腺上皮成分。而良性肌上皮瘤（benign myoepithelioma， BM）則是與MC 相對應的良性上皮腫瘤。

2 臨床表現MC 常發於涎腺，而腮腺是最大的涎腺，所以臨床上常以腮腺、口腔或頸部腫塊為早期表現，多數腫塊生長緩慢、無痛、可活動，初期影像學上也無惡性征象，隨疾病進展可出現腫塊突然生長加速及變為固定性的惡性征象，患者可有疼痛、麻木及面神經癱瘓等癥狀，偶爾可有出血及潰瘍形成。進展或術後復發的患者則表現為浸潤性生長，若術後局部腫塊復發，其生長速度常較快，可伴有皮膚潰爛、面癱、疼痛、出血和感染等癥狀。其他部位的原發MC 缺乏特異性臨床表現，多是經術後病理確診。

3 病理與診斷MC 的病理特征為肌上皮分化，這種肌上皮細胞具有雙向分化潛能，形態復雜多樣。60%～70%的MC 來 自 於 多 形 性 腺 瘤（pleomorphic adenoma， PA）［6］。低倍鏡下呈特征性多葉狀分佈，多形成實性、片狀、梁網狀結構，腫瘤結節中心常見壞死，可發生假囊腫或真性囊性變，還可見小的鱗狀上皮分化區。同時，腫瘤浸潤周圍正常組織及破壞性生長通常提示為惡性的病理學特征［9］。MC 常由一種或幾種細胞類型構成，包括梭形細胞、類漿細胞、上皮樣細胞、透明細胞等。Savera 等［10］根據構成腫瘤細胞形態的細胞類型比例將MC 分為透明細胞型、梭形細胞型、漿樣細胞型、上皮樣細胞型和混合細胞型。單純通過病理細胞組織形態來診斷MC 並不準確，常需要結合免疫組織化學。根據2005 年WHO 的要求，細胞角蛋白標記物、平滑肌纖維蛋白、GFAP、CD10、鈣調蛋白（cytokeratin，CK）和平滑肌重鏈這幾種肌上皮標志物中至少一種免疫組織化學為陽性才可以診斷為MC。研究認為，S-100、vimentin、CK 是目前腫瘤性肌上皮最靈敏的標志物，100%地表達於MC 中，已成為肌上皮細胞較權威的標記物，有助於與其他惡性腫瘤相鑒別。有研究表明，Ki-67 指數>10%對鑒別BM與MC 有診斷價值。Ki-67 的高指數（>50%）提示MC 復發或轉移可能性更大，提示預後較差。MC 所含組織細胞成分不同，其生物學特性存在差異。Hsiao 等［11］研究發現漿樣細胞型較梭形細胞型侵襲性更強。劉婭等［12］研究發現透明細胞型惡性程度較低， 而漿細胞樣型惡性度較高。Nagao 等［13］認為破骨細胞樣巨細胞的出現提示高度浸潤性、早期轉移和預後不良，以巨核或異型核為特征的MC 預後較差。完全由透明細胞構成的 CCMC 也很罕見，其惡性度較高，復發率達50%，轉移率可達40%［13］。

3.1 鑒別診斷3.1.1 上皮-肌上皮癌 EMC 病理可見特征性雙層腺管狀結構，內層為嗜酸性細胞，外層為多角形透明細胞。EMC 肌上皮標記物SMA、S-100 及 actin 等呈不同程度陽性表達。CK-Pan 在腺上皮及肌上皮中均表達［14］。據報道，極少EMC 可去分化形成低分化癌， 不再被認為是EMC，也可進展為MC［15］。Baker 等［16］報道 EMC 去分化後形成 MC 的 1 例患者，提示典型EMC 中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）可達 11.34 年，而去分化的患者預後不良，總生存時間（overall survival，OS）可為1個月至6年。

3.1.2 多形性腺瘤 關鍵是組織形態學鑒別，但有學者研究PA 在MRI 中可有特征性表現。PA 是腮腺最常見的良性腫瘤，PA 生長緩慢，病史一般較長，可達數月至數十年。腮腺PA 多具有典型的MRI 表現， 由於腮腺具有豐富的脂肪，T1WI 呈高信號，T2WI 呈稍高信號，STIR 呈低信號，從而形成良好的對比。腮腺PA 的MR 征象多以單發實質型腫塊居多，T1WI 多呈稍低信號或低信號，T2WI 多呈等或稍高信號，內見斑點狀囊變信號，呈砂礫狀改變，其病理基礎為腺管樣結構擴張形成小囊腫所致，T1WI 呈低信號，T2WI呈高信號，結合臨床病史較長，一般容易診斷。增強後無強化，頗具特征性。另外，實質性腫瘤周圍多見低信號包膜形成，增強後呈輕度強化。實質性腫塊砂礫樣改變及包膜形成具有特征性，MR 診斷較容易。但MRI 對多發實質性及囊實混合性PA 和多發結節性及囊實混合性PA，鑒別診斷較為困難［17］。

4 治療及預後由於 MC 發病率較低，主要的治療手段仍為手術，而綜合治療模式多見於個案報道，手術聯合放化療能否受益、以及如何進行有效的聯合，目前無統一標準。多數放化療方案都是參考其他上皮來源實體腫瘤而制定的。李春橋等［18］對頭頸部MC 術後補充平均放療劑量為62（52～72）Gy，術後化療方案采用吡柔比星+異環磷酰胺+氮烯咪胺、順鉑+博來黴素+ 氟尿嘧啶、環磷酰胺+阿黴素+順鉑等方案。鞏合義等［19］給予三維適形調強放療，預防照射區給予50 Gy/25 F，局部病灶給予70 Gy/35 F。

既往頭頸部軟組織原發性肌上皮癌臨床數據

5 不同部位的MC5.1 涎腺MC涎腺MC 的起源：MC 屬於罕見涎腺腫瘤，約占所有涎腺腫瘤的1%，最常見來源於腮腺。涎腺MC 可以是原發，也可以由 PA、BM 惡性病變而來。因為， MC 細胞形態存在多樣性，臨床上常被誤診為PA 及其他良性病變。隨著免疫組織化學技術的廣泛開展， MC 的診斷越來越規范，通過免疫組織化學等技術分析考慮MC 可能來源於閏管的儲備細胞，或導管腺泡單位復合體。Zarbo 等［20］認為原發性涎腺透明細胞腫瘤即CCMC（完全為肌上皮分化）、涎腺非特異性透明細胞癌（clear cell carcinoma，not otherwise specified， CCC）（完全為上皮分化）、EMC（上皮、肌上皮雙向分化）都來源於閏管儲備細胞，並構成連續、過渡的分化譜，形態上可有一定程度的重疊。2010 年中國涎腺診斷和治療指南將涎腺MC 歸類於涎腺高度惡性腫瘤［21］。黃蘭柱等［9］總結分析13 例病理確診的涎腺MC，3 例頸淋巴結轉移，2 例發生血行轉移，4 例術後復發，3 例死亡，提示涎腺MC 具有局部侵襲性強，治療後易復發，可發生頸部淋巴結及遠處轉移等特征。俞光巖等［22］總結歸納19 例涎腺MC 患者臨床特點為：發病部位以腮腺為最常見，其次為腭部；部分腫瘤生長迅速，廣泛侵犯周圍組織；頸部淋巴結轉移率不很高，但血行轉移率高；治療後極易復發；患者預後差。生物學行為屬高度惡性腫瘤。涎腺MC 的治療目前主要采取以手術為主的綜合治療，首次手術力求切除徹底，應有足夠的安全切緣，必要時術中行冰凍切片，明確腫瘤的安全切緣。有研究提示，其術後復發率較高，可達 40.0% ～ 57.9%［10］。Su 等［23］分析32 例涎腺MC 病例，發現5 年生存率達71%，41%病例出現局部復發，22%病例出現遠處轉移，數據分析顯示年齡<60 歲與腫瘤遠處轉移存在相關性（P=0.049），同時提示頸部淋巴結轉移患者的OS 更短。俞光巖等［22］報道的9 例術後放療的患者中，6 例出現復發，故認為其對放療不敏感。但也有學者提出瞭相反的意見，Renate 等［24］通過采用三維適形調強技術，治療1 例高齡患者取得較佳效果並帶瘤生存3 年。術後放化療同步的治療模式臨床上也有嘗試，但患者能否獲益，仍缺乏大樣本臨床數據支持。晚期涎腺MC 有效治療報道少見，Yang 等［25］報道1 例頜下腺MC 復發伴雙肺廣泛轉移的患者，使用重組腺病毒p53（rAd-p53）聯合放療，隨訪5 年病情穩定，為該類腫瘤晚期患者的治療提供瞭新思路。

5.2 乳腺MC手術前，乳腺MC 與乳腺其他類型腫瘤基本不能區分。乳腺癌病理學診斷的重要依據之一就是肌上皮細胞消失，而乳腺MC 則完全由細胞形態表現為惡性的肌上皮構成［26］。乳腺MC 可以單獨發生，也可以在腺肌瘤的基礎上惡變或同時合並浸潤性導管癌。Kawashima 等［27］認為這可能與乳腺克隆染色體重組有關，該染色體重組導致患者出現雙重腫瘤。由於肌上皮腫瘤的發生並非來自乳腺的腺管或腺泡上皮細胞，而是發源於肌上皮，所以其激素受體ER 和PR 呈陰性反應。目前，國內有9 例乳腺MC 的病案報道， 有文獻提示乳腺MC 比浸潤性導管癌惡性程度更高， 侵襲性更強［28］，2 年和 5 年生存率分別為 88% 和 55%［29］。若術後局部復發，則浸潤性生長傾向更加明顯，血行轉移比淋巴結轉移風險更大。乳腺MC 術中應行冷凍切片檢查，以確保足夠的安全切緣。雖然乳腺MC 放化療效果尚不明確，但對於直徑>4 cm 的腫瘤，術後仍推薦輔以放化療來降低腫瘤的復發和轉移風險［30］。

5.3 肺部MC肺部原發MC 屬於涎腺性肺癌的一種罕見類型， 涎腺型肺癌的發病率非常低，在原發性肺癌中的比例不到1%［31-32］，包括黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌、腺泡細胞癌、嗜酸細胞瘤、EMC 和 MME/MC，而其中MME/MC 亞型則更為罕見。由於腫瘤組織病理學特征與涎腺腫瘤相似，所以又稱為肺（支氣管）涎腺型癌。而國內外文獻至今僅報道14 例［1，31-37］，大多數患者為東亞人種，其中6 例日本人、7 例中國人、1 例高加索人。閆風彩等［32］報道1 例肺MC 與原發鱗狀細胞癌共存的罕見病例。綜合文獻來看，病患中有吸煙史的比例較高，提示吸煙可能與肺部 MC 有一定關系。原發於肺部MC 病理上隻顯示肌上皮分化，無任何導管的形成，但是仍需免疫組織化學檢測，才能確診。肺部MC 治療以手術為主，盡可能保證切緣為陰性。一般認為肺部MC 對放、化療不敏感，大多數會發生轉移，轉移部位包括雙肺、腦、肝臟等，預後較差。有學者研究認為核分裂像活躍和壞死出現提示肺部MC 預後不良［38］。

5.4 鼻腔、鼻竇和鼻咽部MC

雖然都發生於頭頸部，但鼻腔、鼻竇和鼻咽部的MC 較腮腺來源的MC 更為少見［39-40］。目前僅檢索到4 例鼻腔MC 個案報道的國外文獻［41］，鼻腔MC 通過病理檢查及免疫組織化學與鼻腔腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺癌和未分化癌進行鑒別。古慶傢等［42］總結瞭7 例鼻腔、鼻竇MC 患者的情況，患者最長生存時間為16 個月，術後復發率高達85.7%，頸部淋巴結轉移率較高。因此，建議即使是cN0 的患者也應行區域性頸淋巴結清掃術。

5.5 其他罕見部位的MC

Yokose 等［2］報道1 例原發於肩部的皮膚MC，腫瘤侵犯皮膚全層以及皮下組織，發現皮膚MC 復發可能性低於皮下軟組織來源的MC。原發於肝臟的MC目前僅 1 例報道，其發生可能與膽道腫瘤有共同來源［43］。Tseng 等［44］報道1 例原發於胃部的低分化MC，確診主要是依靠術後病理學及免疫組織化學檢查，需要與BM、胃腸 間質瘤鑒別。胃部MC的治療主要以根治性手術切除 為主，術後輔助治療意義尚不明確。

6 總結

MC 是一種罕見的實體瘤，通常表現為一個增長緩慢的無痛性腫塊，其臨床和生物學行為目前尚未完全闡明。MC 也可以由良性病變惡性轉化而來，如PA 或BM。好發年齡為50 歲以上，無性別差異。由於其發病時通常無明顯癥狀，因此易延誤診斷。目前，WHO 分類認為MC 是一種交界性腫瘤，也有研究表明可能是一種高級別的惡性腫瘤，具有一定侵襲性。隨著免疫組織化學技術的普遍開展，MC 診斷可靠性越來越強，臨床診斷病例逐漸增多。臨床上對該病的認識也逐步提高，早期根治性手術仍是治療該病的首選方法。確診後及時開展多學科討論，制定綜合治療方案對MC 患者也非常重要。手術切除後，根據患者具體情況酌情補充放化療是業界相對認可的經驗，對術後輔助放化療能否獲益，以及具體放療劑量和化療方案，目前尚無統一意見。因此設計和開展前瞻性大樣本臨床研究尤為關鍵，這將為今後制定個體化的綜合治療方案提供重要的循證依據。

綜上所述，MC 臨床罕見，發病率低，亟需業界醫生多學科緊密合作不斷總結經驗，逐步加深對MC 的認識和瞭解，才有可能為MC 患者提供更加有效和規范的治療。