本文就最新發佈的《2023CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》的具體毒性治療流程和方案進行歸納整理，同時，回溯免疫檢查點抑制劑產生毒性的具體機制，夯實基礎，啟迪未來。
——免疫檢查點抑制劑相關的毒性概念——
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相關的毒性包括免疫相關的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和輸液反應，也包括可能發生的脫靶反應。由於某些特殊人群存在潛在的ICIs相關毒性或其他非預期毒性風險，針對這部分人群，臨床醫師必須在治療前與患者及傢屬充分溝通，權衡利弊，告知潛在的毒性風險，謹慎選擇ICIs治療。特殊人群在免疫治療前一定做好基線檢查。
——免疫檢查點抑制劑相關的毒性產生機制——
目前，腫瘤免疫治療領域進展迅速且成熟的免疫檢查點分子，PD-1，PD-L1，CTLA-4, 已經有多款針對這些靶點的單克隆抗體藥物在臨床得到廣泛應用。然而，ICIs（免疫檢查點抑制劑）激活免疫系統可誘導免疫相關不良事件（irAE）的發生。最常見的irAE是皮膚性疾病。大多數irAE可被歸類為由ICIs激活的CD8+ T細胞介導的自身免疫性疾病，其中，還有一些irAE與激活的B細胞和致病性抗體的產生有關。不同免疫檢查點抑制劑的作用機制是不同的：
- 阻斷CTLA-4主要誘導T細胞活化和Treg細胞抑制；
- 抗PD-1/PD-L1 ICI誘導irAE的機制更為復雜。PD-1是T細胞和B細胞上表達的受體，不僅與PD-L1結合，還與PD-L2結合。PD-L1在Th1和Th17免疫中起主導作用，而PD-L2主要在Th2免疫中起作用。
更好地理解irAE的潛在機制將有助於更好地管理irAE，並改善癌癥患者的預後和生活質量。
ICI機制回顧
在TCR識別抗原後，通過T細胞上的CD28和APC上的CD80/86相互作用介導的共刺激是一個關鍵事件，也就是所謂的T細胞激活的第二信號通路。此外，在活化的T細胞和 CD25+CD4+Treg細胞亞群上，也會表達CTLA-4。由於CTLA-4與CD28的同源性約為30%，因此CTLA-4以更高的親和力結合CD80/86，並幹擾CD28與CD80/86的結合，進而減少IL-2和IL-2受體的表達，導致T細胞介導的免疫反應減少。此外，Treg細胞上的CTLA-4表達也介導免疫抑制作用。
PD-1，免疫球蛋白表基因傢族成員，作為抑制性受體，在激活的T細胞和B細胞表面表達，以維持外周耐受性。PD-1與兩種配體PD-L1和PD-L2相互作用，這兩種配體不僅在APC上表達，而且在外周組織中表達。雖然PD-L1和PD-L2有38%相同，但它們的表達模式不同。PD-L1組成性存在於各種造血細胞和非造血細胞上，其表達因激活刺激而增強。相反，PD-L2主要在APC表面誘導，包括巨噬細胞、樹突狀細胞和某些B細胞。PD-L1和PD-L2不同時與PD-1結合。據報道，相較於PD-L1，PD-L2對PD-1的親和力高出2到6倍。此外，PD-L2對T細胞既有刺激作用又有抑制作用，這可能取決於兩種功能不同的受體，共刺激受體RGMb47和共抑制受體PD-1。樹突狀細胞上的PD-L2與原始CD4+T細胞上表達的RGMb相互作用，促進Th1分化。與PD-1一樣，PD-L1也是癌癥免疫治療的靶點；但是，沒有可用的試劑標記PD-L2。
Th1、Th2和Th17型反應中的PD-1/PD-L1軸
在所有類型的免疫中，抗原提呈細胞（APC）上的PD-L1表達始終上調，PD-L2表達僅由Th2免疫誘導, 不能通過Th1或Th17免疫誘導。Th1免疫和Th17免疫由PD-1-PD-L1軸調節，該軸被當前的免疫檢查點抑制劑阻斷。另一方面，Th2免疫主要受PD-1-PD-L2軸調節。
CTLA-4和PD-1細胞內信號轉導的比較
PD-1和CTLA-4都抑制Akt激活，但它們針對不同的信號分子。
- CTLA-4通過其配體CD80和CD86的結合激活絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP2A，該磷酸酶直接抑制TCR/CD28介導的Akt激活，但保留PI3K活性，因此保留Bcl-xL的表達。
- PD-L1或PD-L2與PD-1結合，導致ITSM的磷酸化，導致酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集和PI3K的抑制從而降低Bcl-xL的表達。
- PD-1連接也抑制PLCg1和下遊Ras-MEK-ERK信號傳導，並導致促凋亡分子BIM上調。與PD-1相反，CTLA-4不抑制RasMEK-ERK和PLCg1信號
抗CTLA-4抗體被歸類為免疫增強劑，而抗PD-1/PD-L1抗體被認為是免疫正常化劑。這些術語表明抗CTLA-4 ICIs誘導更嚴重的毒性幾率可能高於抗PD-1 抗體。
irAE流行病學
irAE的發病時間通常為ICIs開始首次治療後數周至數月；然而，在首次給藥ICIs後的幾天內可能會出現這種情況。此外，即使在ICI停止後，也可能出現遲發毒性。
常見的irAE涉及的器官包括：皮膚、胃腸道、肝臟、內分泌器官、肺等。根據ICI治療的抗體類型不同，每個器官中irAE發生的頻率不同。既往的試驗系統性回顧研究表明，CTLA-4抗體，任何級別irAE的發生率（53.8%），遠高於高於靶向PD-1抗體（26.5%）或PD-L1抗體（17.1%）；並且，3/4級（嚴重到危及生命）irAE，CTLA-4抗體（31%）也要遠高於PD-1抗體（10%）。
多器官免疫相關不良事件（來源於NCCN）
具體而言，CTLA-4阻斷治療後，所有級別的結腸炎、垂體炎和皮疹更為常見；而PD-1/PD-L1阻斷治療，肺炎、甲狀腺功能減退、關節痛和白癜風更常見。
在非小細胞肺癌患者中，與阿替利珠單抗和帕博利珠單抗相比，度伐利尤單抗的irAE發生率更高。一項包括非小細胞肺癌和尿路上皮癌試驗在內的薈萃分析表明：與PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗、阿維魯單抗和度伐利尤單抗）相比，PD-1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和cemiplimab）的所有級別結腸炎的發病率更高。這種差異性，可能與涉及的器官不同有關。
此外，同時雙重阻斷CTLA-4和PD-1/PD-L1的臨床試驗表明irAE的發生率明顯增加。然而，聯合治療顯示出的協同抗腫瘤作用，已被推薦為癌癥治療的有效策略。
在抗PD-1抗體的試驗中，對研究最多的三種腫瘤類型（黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌）的irAE進行比較，結果表明，黑色素瘤患者胃腸道和皮膚IRAE的發生率較高，肺炎的發生率較低。白癜風是一種皮膚自身免疫性疾病，在黑色素瘤患者中優先發展為皮膚IRE。這可能是由於黑色素瘤癌細胞和健康黑色素細胞上自身抗原的共同表達所致。有趣的是，在接受帕博利珠單抗治療的黑色素瘤患者中，irAE的發生與更長的無復發生存期相關。
皮膚irAE是最常見的irAE，在一項分析皮膚irAE嚴重程度的研究中，盡管75%的患者在治療中出現抗腫瘤反應，但三分之二的皮膚irAE患者需要系統性皮質類固醇治療，19%的患者因irAE而停止癌癥免疫治療。在輕度至中度皮膚炎癥中，瘙癢、非特異性斑丘疹（MPR）、苔蘚樣/扁平苔蘚樣疹、銀屑病樣皮炎和濕疹疹最常見，其次是白癜風和脫發。也有嚴重的皮膚炎癥，包括大皰性類天皰瘡（BP），Stevens-Johnson綜合征（SJS），中毒性表皮壞死松解癥（TEN），以及藥物誘導超敏綜合征（DIHS）/具有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS）。
當然，這些報道的皮膚不良反應，也不能全都怪罪於ICIs，也可能由其他合並用藥引起。事實上，在抗PD-1/PD-L1治療下出現的苔蘚樣疹患者中，80%的患者同時服用瞭導致苔蘚樣藥疹的藥物，ICIs可能加速癌癥患者皮膚不良反應的過程。
對於任何irAE的處理，首先要做好毒性分級管理，才能更有針對性的處理。
臨床處理毒性是按照分級原則進行的。美國國立衛生研究院癌癥研究所制定的《常見不良反應術語評定標準（CTCAE_5.0）》對不良反應的術語和嚴重程度進行瞭分級。然而，使用CTCAE來分級毒性存在一定的局限性，有時會低估或高估毒性出現的概率和嚴重程度。2023 CSCO 指南將毒性氛圍五個級別：G1，輕度毒性；G2，中度毒性； G3，重度毒性； G4， 危及生命的毒性； G5， 與毒性相關的死亡；基本對應於CTCAE_5.0的不良反應分級。
毒性管理在很大程度上依賴於使用糖皮質激素。臨床上應該根據毒性分級、毒性對生命威脅的嚴重程度來判斷是否使用糖皮質激素，包括劑量和劑型。如對於瘙癢等對生命威脅不大的毒性，G2時也可暫不使用糖皮質激素，在G3時才使用0.5～1mg/（kg.d）的潑尼松。而對於心肌炎等對生命產生嚴重威脅的毒性，則強調激素的足量使用。使用糖皮質激素要及時，延遲使用（>5天）會影響部分ICIs相關毒性的最終處理效果，例如腹瀉/結腸炎。為防止毒性復發，糖皮質激素減量應逐步進行（>4周，有時需要6～8周或更長時間），特別是在治療免疫相關性肺炎和肝炎之時。
需要註意的是，甲狀腺功能減退或其他內分泌毒性（如糖尿病），不需要糖皮質激素治療，但推薦替代性激素治療。
在糖皮質激素無效的情況下可以考慮使用其他免疫抑制劑，包括TNF-a 抑制劑（如英夫利西單抗）、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑如抗胸腺細胞球蛋白等。值得註意的是，上述免疫抑制劑也有相應的不良反應，推薦在專科醫師的指導下使用。
NCCN也發佈瞭更新的IRAE管理指南，對於嚴重（3-4級）irAE，主要建議停止ICI治療和大劑量類固醇治療（靜脈註射甲基強的松龍，1-2 mg/kg/天）。盡管最近的系統綜述和薈萃分析發現，用於治療IRAE的類固醇不會對癌癥患者的生存率產生負面影響。但高劑量類固醇治療可能會產生類固醇特異性副作用且削弱ICIs的抗腫瘤作用。另一項最近的研究表明，在ICI治療的早期階段給予大劑量糖皮質激素（相當於每天一次≥60mg 強的松龍），在黑色素瘤患者中，與較差的post-irAE PFS和OS有關。因此，需要更有效和更安全的治療方案來管理irAE。
為瞭避免長期大量使用類固醇，建議使用其他免疫抑制劑來治療類固醇難治性IRAE。基於指南推薦的治療方案，可使用多種藥物/療法，包括硫唑嘌呤、環磷酰胺、環孢素和黴酚酸酯。此外，與其他irAE不同，炎癥性關節炎有時會持續發作。因此，對於類風濕性關節炎患者，類固醇治療就不合適長期使用，應該換用抗風濕藥物。
NCCN指南概述瞭幾種生物制劑治療irAE。
- 英夫利昔單抗是一種靶向TNF-α的單克隆抗體，已成為一種替代治療劑，成功地用於治療包括結腸炎和心肌炎在內的幾種irAE。然而，英夫利昔單抗因為其肝毒性，不應用於肝炎的irAE處理；
- 利妥昔單抗是一種消耗CD20的單克隆抗體，建議用於治療某些病毒性肺炎，尤其是腦炎和重癥肌無力；
- 阿侖單抗（一種引起T細胞耗竭的抗CD52單克隆抗體）和阿巴西普（一種CTLA-4激動劑）最近已成功用於治療類固醇難治性ICI誘導的致命性心肌炎；
- 維多珠單抗是一種腸道特異性抗整合素α4β7抗體，用於治療炎癥性腸病，已被作為ICI誘導的結腸炎患者的潛在治療選擇。
靜脈註射免疫球蛋白治療重癥肝炎心肌炎、大皰性皮炎和Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥、肌炎、神經系統炎癥和嚴重肺炎。
接下來，具體來看2023CSCO指南中對於常見毒性的管理。
ICIs相關內分泌毒性包括甲狀腺功能異常（主要是甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進和甲狀腺炎等）和急性垂體炎（導致垂體功能減低、包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能減退癥等）。也有關於其他免疫相關內分泌疾病的報道，但少有發生，包括原發性腎上腺功能減退、I型糖尿病、高鈣血癥和甲狀腺功能減退等。
ICIs相關肝臟毒性主要表現為丙氨酸轉氨酶（ALT）和/或天冬氨酸轉氨酶（AST）升高，伴或不伴有膽紅素升高。一般無特征性的臨床表現，有時伴有發熱、疲乏、食欲下降、早飽等非特異性癥狀，膽紅素升高時可出現皮膚鞏膜黃染，茶色尿等，癥狀也可來自同時發生的其他臟器毒性，如結腸炎、甲狀腺炎或肺炎等。
胃腸毒性包括結腸炎、胃炎、小腸結腸炎，主要為結腸炎，是ICIs治療最常見的毒性之一，G3～4免疫相關胃腸道毒性是導致ICIs治療中斷的常見原因。
不幸的是，ICI誘導的irAE在罕見情況下可能致命，這取決於ICI的靶點。包括613例致命ICI毒性事件的薈萃分析顯示，PD-1抗體的發生率為0.36%，PD-L1抗體的發生率為0.38%，CTLA-4抗體的發生率為1.08%，PD-1/PD-L1抗體聯合CTLA-4抗體組合方案的發生率為1.23%。結腸炎是一種胃腸道病毒性肺炎，是抗-CTLA-4單一療法和聯合療法最常見的致死原因，而肺炎、肝炎和神經毒性作用引起的死亡在PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中很常見。心臟並發癥罕見，但在聯合治療的病例中最致命。具體來說，心肌炎（一種心臟並發癥）的病死率為39.7%，而結腸炎和內分泌事件的病死率明顯較低（分別為5%和2%）。
免疫相關的胰腺毒性發病率不高，癥狀從急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可發生。
輸註反應
ICIs輸註反應相關的癥狀通常表現為低熱、畏寒、頭痛或惡心，高級別反應可包括心動過速、血壓不穩定、低氧血癥、胸痛、咳嗽、呼吸短促、喘息、潮紅、出汗、蕁麻疹或瘙癢炎、血管性水腫、暈厥前期或暈厥。
irAE患者的免疫再挑戰
由於ICIs再挑戰對癌癥進一步治療的潛在益處，瞭解已經經歷過ICI所導致的IirAE患者免疫再挑戰的潛在風險至關重要。在回顧性研究中，ICI再挑戰產生瞭18%-44%的相同irAE復發率。第二次irAE的嚴重程度與第一次irAE沒有差異性。其中結腸炎、肝炎和肺炎的復發率高於其他irAE。據報道，ICIs挑戰後出現不同irAE的發生率僅為4.4%，而另一項研究表明，在使用抗 CTLA-4和抗 PD-1 ICI聯合治療後出現irAE的黑色素瘤患者中，使用抗 PD-1 ICI再挑戰後，分別以18%和21%的比率產生相同和不同的irAE。
目前，尚未就ICIs再挑戰的安全性達成共識，因此，必須根據具體情況討論重新使用ICIs的決定。
結 論
隨著越來越多的ICIs被開發並用於多種癌癥治療，ICIs的有效性，越來越重要。另一方面，自身免疫副作用，即irAE，是常見的，並損害ICIs的臨床療效。研究irAEs的機制不僅對制定irAEs的治療策略，而且對瞭解自發性自身免疫性疾病的發生機制也是重要的。未來，期望進一步研究探討副反應生物標志物、不同irAE的最佳治療靶點，以及在不影響ICIs抗腫瘤反應的情況下預防irAE發生的特定療法。
參考文獻
- Allergol Int. 2022 Apr;71(2):169-178.
- Nat Cancer. 2020 Jul;1(7):681-691.
- Immunity. 2016 May 17;44(5):955-72.
- J Exp Med. 2014; 211(5): 943-59.
- Sci. Transl. Med. 12, eaav7431 (2020).