撰文︱林 陽

審閱︱時松海

責編︱王思珍，方以一

大腦新皮層是進化的終端產物，執行一系列高級神經功能，其神經元展現出不同的生理功能特性並形成功能圖譜，這是大腦新皮層組織和功能的一個根本屬性。然而在不同物種中，大腦皮層功能圖譜的組成形式存在明顯差異：在高等哺乳動物（如貓、猴等）皮層中，執行相同生理功能的神經元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能圖譜；而在嚙齒類哺乳動物（如小鼠、大鼠等）中，大腦皮層功能圖譜則呈現出分散型（salt-and-pepper）模式，即執行相同生理功能的神經元分散在相應皮層區域（Ohki et al., 20051-3, 2006; Ohki and Reid, 2007)。這種不同物種間大腦皮層功能圖譜的根本性差異引起瞭對大腦組織和功能模式的深入思考；然而，目前對大腦皮層功能圖譜的發育起源和形成機制仍不清楚。

近期，清華大學時松海團隊在Cell Reports上發表瞭題為“Developmental neuronal origin regulates neocortical map formation”的文章，從譜系依賴的神經環路形成以及功能組裝方面系統地解析瞭小鼠初級視覺皮層神經功能圖譜形成的機理以及潛在的分子調控機制。（拓展閱讀：時松海團隊相關研究進展，詳“邏輯神經科學”報道（點擊閱讀）：Nature︱時松海課題組揭示調控大腦新皮層神經元空間精細結構排佈和環路組裝的新機制）

大腦新皮層興奮性神經元的產生和遷移是高度模式化的，賦予瞭神經元之間錯綜復雜的親緣關系以及空間排佈方式。該研究工作利用高精度的克隆標記手段——雙熒光標記嵌合分析（Mosaic Analysis with Double Markers，MADM），結合四通道電生理技術和在體雙光子鈣成像，系統分析瞭小鼠大腦新皮層中不同發育起源的興奮性神經元的突觸連接特性以及生理功能選擇性。

研究人員發現，由進行不對稱性、神經發生分裂的神經幹細胞radial glial progenitors (RGPs) 所產生的姐妹神經元之間優先形成化學突觸聯系；而由進行對稱性、增殖分裂的RGPs所分別產生的表姐妹神經元之間則特異性地減少水平方向的突觸形成。並且，研究者檢測瞭位於小鼠初級視覺皮層的神經元對不同朝向移動光柵的響應情況。發現無論垂直亦或水平排列的姐妹神經元都展現出相似的朝向選擇性；而表姐妹神經元則偏好不同的朝向，尤其在皮層中水平排列的表姐妹神經元偏好差異更大的朝向，造成瞭皮層神經元功能排佈的局部異質性，最終導致小鼠初級視覺皮層形成瞭“salt-and-pepper”模式的生理功能圖譜。

此外，研究人員發現表姐妹神經元在生理功能選擇上的差異表現是由clustered Protocadherins (cPcdhs) 調控的。與果蠅中Dscam1（Down syndrome cell adhesion molecule）傢族類似，哺乳動物中的cPcdhs有異常豐富的表達多樣性，可在單細胞水平介導神經元之間的互相識別和突觸形成（Lv et al., 2022; Yagi, 2012）。此項研究揭示瞭cPCDHs在調控大腦皮層神經元生理功能圖譜中的作用：在新皮層興奮性神經元中敲除cPcdh傢族中的一個亞類Pcdhγ，削弱瞭水平排列的表姐妹神經元的功能差異性，使得局部神經元功能趨同，最終導致大腦皮層生理功能圖譜出現相對主導表征。

文章模式圖：小鼠初級視覺皮層神經功能圖譜形成的機理以及潛在的分子調控機制。

文章結論與討論，啟發與展

望綜上，該研究工作發現，由單個RGP經過不對稱分裂產生的姐妹神經元沿著相同的遷移路徑，徑向排佈在皮層的各個層，其內部優先形成神經突觸連接並執行相似的生理功能，構成瞭大腦新皮層中的發育功能柱。而表姐妹神經元通過拮抗水平方向的突觸形成，展現出較大的生理功能差異，造成瞭大腦新皮層生理功能圖譜的局部異質性。這其中細胞表面黏附分子cPCDHs在單細胞水平對發育起源相關的大腦新皮層興奮性神經元的空間排佈、突觸形成以及生理功能圖譜進行瞭精細的調節。此項研究工作首次解析瞭哺乳動物大腦新皮層生理功能圖譜形成的發育和環路機制，同時發現cPCDHs在調控發育譜系依賴的大腦生理功能圖譜組裝中的重要作用。現有研究表明cPCDHs的異常表達和一系列神經系統性疾病（如自閉癥、精神分裂癥等）相關，未來針對疾病條件下cPCDHs對大腦新皮層神經環路組裝和生理功能圖譜的影響有待進一步探索。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112170清華大學生命科學學院、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院、清華生命科學聯合中心、清華生物結構前沿研究中心時松海教授為本文通訊作者，清華大學生命科學學院博士生林陽與美國紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心張鑫軍博士為本文共同第一作者。清華大學生命科學學院楊嘉俊博士生、李碩博士、李湉、呂曉輝博士、馬健博士參與瞭本文研究工作。本研究受到科技部（STI2030-2021ZD0202300）、基金委（32021002）、北京市科委（Z20111000530000 and Z211100003321001）、北京市卓越青年學者（BJJWZYJH01201910003012）、北京與類腦研究中心等項目和機構的支持。

參考文獻（上下滑動查看） Lv, X., Li, S., Li, J., Yu, X.-Y., Ge, X., Li, B., Hu, S., Lin, Y., Zhang, S., Yang, J., Zhang, X., Yan, J., Joyner, A. L., Shi, H., Wu, Q., and Shi, S.-H. (2022). Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex. Nature 612: 503–511.Ohki, K., Chung, S., Ch’ng, Y. H., Kara, P., and Reid, R. C. (2005). Functional imaging with cellular resolution reveals precise micro-architecture in visual cortex. Nature 433: 597–603.Ohki, K., Chung, S., Kara, P., Hübener, M., Bonhoeffer, T., and Reid, R. C. (2006). Highly ordered arrangement of single neurons in orientation pinwheels. Nature 442: 925–928.Ohki, K., and Reid, R. C. (2007). Specificity and randomness in the visual cortex. Current Opinion in Neurobiology 17: 401–407.Yagi, T. (2012). Molecular codes for neuronal individuality and cell assembly in the brain. Frontiers in Molecular Neuroscience 5.編輯︱王思珍本文完