一、疾病概述

X一連鎖淋巴增生癥( X-Iinked lymphoproliferative disease，XLP)是一種罕見的、常常是致死性的原發性免疫缺陷病，於1975年由Purtilo等首次報道[1]。

該綜合征的發病常與EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)感染密切相關，患兒在感染EBV前通常無癥狀，或僅表現為輕微的免疫異常，隻有在感染EB病毒後，觸發瞭免疫缺陷的機制，才會表現出各種各樣的臨床癥狀。也有部分患者沒有EB病毒感染的證據，而表現出XLP的各種臨床表型[2]。雖然臨床表現較為復雜，但是大多數XLP患者有3個共同的表現：爆發性傳染性單核細胞增多癥(fulminant infectious mononucleosis，FIM)／嗜血淋巴組織細胞綜合征(hemophagocytic Iymphohistiocytosis，HLH)、淋巴組織增生性疾病／淋巴瘤以及低丙種球蛋白血癥；其他較少見的表現有再生障礙性貧血、血管炎、淋巴樣肉芽腫病等[3,4]。

目前，XLP歸為免疫失調性疾病，已經確定兩個致病基因，根據致病基因將其區分為兩個臨床表型：XLP1和XLP2。XLP1是第1個發現的，由SH2D1A基因突變所致，該基因位於X染色體q25 – 26，編碼蛋白為淋巴信號活化分子(signaling Iymphocytic activation molecule，SLAM)相關蛋白(SLAM associated protein，SAP)，這是臨床上最常見的引起XLP的基因突變，大約可見於60%的XLP患者[5]。XLP2是由編碼蛋白分子X-連鎖凋亡抑制劑( X-Iinked inhibitor-of-apoptosis，XIAP)的基因突變所致，是2006年發現的與XLP相關的分子缺陷[6]。XLP1與XLP2有共同的臨床表現，但又各有特點。

據統計，XLP發病率在白種人群為1～3/100萬[7]，由於該病臨床表現多樣，極有可能誤診為其他與該病有相似表現的疾病，如普通變異型免疫缺陷病等，所以實際數字可能要超過該值。由於我國尚未開展該病的流行病學調查，尚不能對此病的發病率做出準確估計。目前中國大陸共報道19例XLP患兒，本中心2016年報道瞭5例患兒並對中國XLP患兒的臨床特征和基因突變進行瞭分析，發現瞭許多與國外的不同之處，對於瞭解中國人群XLP患兒特點有重要意義[8]。該病預後不良，70%的XLP患者在10歲之前死亡，極少有患者能活過40歲。

二、臨床特征

1．XLPI

XLP1是最常見的臨床表型，其臨床表現主要表現為FIM/HLH，丙種球蛋白異常血癥和淋巴瘤，其他較少見的臨床表現有再生障礙性貧血、血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病等[9]（見表1）。

(1) FIM/HLH：FIM是XLP1最嚴重並且是最常見的臨床表現，與EB病毒感染有關，大約可見於60%的XLP1患者，有統計，其發病中位年齡是3歲(0.5～40歲)，EB病毒感染後的平均存活時間是1～2個月。其病死率約為90%，有報道其中位生存年齡是4歲（范圍0.5～40歲）。肝衰竭所導致的肝性腦病或中樞神經系統、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。FIM的癥狀和體征與一般的傳染性單核細胞增多癥具有相似的表現，如發熱、疲勞、乏力、咽喉腫痛，淋巴結及肝脾大，部分患者出現腦膜腦炎的表現。實驗室檢查可以發現肝功能障礙、貧血和血小板減少、異型淋巴細胞增多，並且可出現免疫球蛋白水平降低。

90%的FIM患者出現病毒相關性HLH表現，以在不同組織中（骨髓、肝臟、淋巴結）大量出現高度激活的組織細胞和巨噬細胞為特征，其病程的進展可以分為3個階段：最初是輕度的全血細胞減少和骨髓增生；2～3周後出現大量激活的吞噬瞭紅細胞的組織細胞和巨噬細胞；最後出現淋巴樣浸潤、同時伴有壞死和出血。HLH在XLP1中的發病機制尚不清楚，並且在部分XLP患者，HLH可能是唯一的表現[10]。

(2)丙種球蛋白異常血癥：大約可見於30%的XLP1患者，EB病毒感染不是丙種球蛋白異常血癥主要的觸發因素，在EB病毒感染之前，患者也可出現免疫球蛋白降低。本表型主要表現為不同程度的低丙種球蛋白血癥，有些患者可出現IgM的升高[11]。

(3)淋巴增生性疾病和淋巴瘤：其發病率與丙種球蛋白異常血癥類似，可並發有丙種球蛋白異常血癥和（或）FIM，淋巴瘤發病的中位年齡在EBV+或EBV-的患者中分別是5歲（范圍2～19歲）或8歲（范圍3～33歲）。淋巴瘤患者的存活率較低，大約為35%。中位生存年齡取決於EBV的感染情況，EBV+ 的患者預後較差，為6歲（范圍2～32歲），EBV – 的患者為17歲（范圍4～39歲）。有資料表明，對於攜帶有XLP1缺陷基因的患者，其發展為淋巴瘤的風險大約是正常人的200倍。迄今為止所發現的淋巴瘤絕大部分都位於淋巴結外部位，約有75%原發於回盲區，其他常見部位包括中樞神經系統、肝臟和腎臟。病理研究顯示90%的淋巴瘤為B細胞來源。隻有很少一部分為T細胞來源。雖然EB病毒感染是XLP1患者發展成淋巴瘤的高危因素，但最近研究表明，有相當一部分淋巴瘤患者在其發展成

淋巴瘤之前，沒有EB病毒感染的證據。這說明，如同丙種球蛋白異常血癥，EB病毒感染不是XLP1患者發展成淋巴瘤的先決條件[10,11]。

(4)較少見的臨床表現：其他較少見的臨床表現有再生障礙性貧血（約3%），可表現為全血細胞減少和單純紅細胞障礙性貧血；血管炎（約3%），可發生於肺、皮膚和腦部等多個臟器；肺淋巴瘤樣肉芽腫病等（約3%）。

2．XLP2

XLP2常見的臨床表現為反復發作的非EBV誘發的HLH、脾大、低丙種球蛋白血癥及消化道表現，如結腸炎或炎癥性腸病等（見表2）[12,13]。

三、診斷

1．病史及臨床表現

根據典型的臨床表現，如致死性的EBV感染或傳染性單核細胞增多癥、EBV或其他病毒誘發的HLH、低丙種球蛋白血癥、淋巴組織增殖性疾病或淋巴瘤及炎癥性腸病等，XLP的初步診斷應該不難。在病史詢問時，應圍繞以下方面：①感染病史：扁桃體炎、肺炎、腦炎、中耳炎和反復腹瀉；②蟲咬後反復皮疹病史；③生長發育史：反復感染導致的生長發育遲滯是XLP常見表現；④傢族史：傢族中尤其是母親一方是否有早期夭折患兒，包括患兒母親的兄弟姐妹及其子女，患兒外祖母的兄弟姐妹及其子女。

2．體格檢查

除註意全身健康情況：如貧血、營養不良和生長發育情況及感染部位的體征外，還應註意出血點、皮疹、淋巴結和肝脾大情況。

3．實驗室檢查

(1)免疫功能：低丙種球蛋白血癥是XLP患兒常見的實驗室檢查，淋巴細胞亞群多無特異性。外周血iNKT細胞(invariant natural killer T cells)可區分XLP1和XLP2，XLPliNKT細胞缺如，而XLP2iNKT細胞數目正常或輕度減少[14]。

(2) EBV相關：EBV相關抗體陽性或DNA擴增陽性，部分患兒可出現CD4/CD8降低。

(3) HLH相關：血細胞減少、肝功能異常、高三酰甘油脂血癥、鐵蛋白升高、血漿IL – 2rα升高及骨髓塗片可見嗜血細胞。

(4)流式細胞術檢測SAP蛋白或XIAP蛋白：目前通過檢測T或NK細胞表面SAP蛋白或XIAP蛋白已經成為快速診斷XLP的方法之一[15]。

4．基因診斷

(1) XLP基因檢測：對於臨床表現典型且流式細胞術檢測SAP或XIAP明顯降低或缺如的患兒，可直接行SH2D1A基因或XIAP基因檢測。

(2)基因panel篩查：對於臨床高度懷疑XLP的患兒，可通過建立基因panel（包括上述2種基因及需要鑒別的基因）的方法，篩查相關基因。

(3)高通量測序：通過下一代測序技術，可建立全PID套餐，並可發現某些通路上新的基因，目前該技術已廣泛應用於臨床，目前，我院已開展該項目檢測，通過該技術，發現許多新型XLP突變類型。

泛美免疫缺陷學組和歐洲免疫缺陷學會在1999年推薦的診斷標準如下[16]：

①明確診斷標準：SH2D1A基因突變的男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病，致死性EB病毒感染、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細胞組織細胞疾病。

②疑似診斷標準：急性EB病毒感染後男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細胞組織細胞疾病，其母系的表兄、舅舅或侄子在急性EB病毒感染後也有過相似的診斷。

③可能診斷標準：急性EB病毒感染後男性患者，患有淋巴瘤／霍奇金病、免疫缺陷、再生障礙性貧血或淋巴細胞組織細胞疾病。

四、鑒別診斷

1．普通可變型免疫缺陷病( CVID)

一般2歲以後起病，臨床表現為反復細菌感染，實驗室血清免疫球蛋白降低，外周血B細胞存在。CVID容易合並自身免疫性疾病及淋巴瘤，單從臨床表現進行鑒別較困難，需流式細胞術或基因進行鑒別。

2．其他導致HLH的疾病

包括傢族性HLH及其他導致HLH的疾病，臨床表現與XLP非常相似，流式細胞術或基因檢測方可資鑒別。

3．Chediak-Higashi綜合征

除瞭嚴重的免疫缺陷外，可表現為局部白化病，輕度出血傾向，該疾病由LYST基因突變所致，與XLP的鑒別點為該綜合征中性粒細胞和淋巴細胞存在巨大外泌小體，皮膚活檢可見黑素體，且為常染色體隱性遺傳。

4．ITK缺陷

表現為發熱、全身淋巴結腫大、肝脾腫大、肝功能損害、胸腔和心包積液、全血細胞減少及免疫球蛋白減低、淋巴瘤及其他非特異性表現，臨床表現與XLP非常難以鑒別，流式細胞術檢測SAP/XIAP蛋白及基因檢測可鑒別。

五、治療

1．一般治療

(1)針對HLH的治療：在發生HLH時，證實大劑量的免疫球蛋白、抗病毒藥物如阿昔洛韋、免疫抑制劑、α- IFN和γ- IFN效果並不理想。VP – 16在XLP患者可以誘導FIM、VAHS及再生障礙性貧血的緩解。另外，英夫利昔單抗可清除EBV感染的B細胞。

(2) IVIG：定期靜脈輸註免疫球蛋白雖然可以預防XLP患者發生反復的感染，但是並不能預防其他臨床表型的發生。

(3)淋巴瘤的治療：規則的化療有助於淋巴瘤的短期緩解，但是也並不能防止它發展為XLP的其他表型。

2．造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)

到目前為止，HSCT是唯一能治愈XLP的方法，成功率接近80%[17]。HSCT成功與否首先取決於HSCT時的年齡、移植前的感染情況及移植前是否發生HLH[18]，所以要提高患者的存活率，早期診斷，早期進行移植治療是必要措施。

六、典型病例

患兒，男，3歲11個月，浙江省義烏市人，因“反復感染3年餘”就診。患兒出生後42天患“肺炎”1次，當地醫院治療後好轉，8個月起接種麻疹疫苗後患兒麻疹，接種乙肝疫苗後無抗體產生，之後反復發生“中耳炎”，每年1~2次，抗感染治療可好轉。3歲時，出現反復咳嗽，伴間斷發熱，持續1個月，予抗感染治療後無好轉，擬“肺炎”收入院。患兒系G1P1,足月剖宮產，否認產傷窒息史，母孕期體健，否認服藥史及放射線照射史，患兒生長發育同正常兒童。患兒出生後濕疹明顯，但1歲後自行好轉。8個月時因“血小板減少”住院，給予IVIG和中藥治療後痊愈，但此後食用雞蛋和蝦後出現皮膚“出血點”；3歲後發作兩次“高熱驚厥”，治療後好轉；有“哮喘、過敏性鼻炎”病史；否認藥物過敏史；無外傷史，曾於3個月時行疝氣手術。父母體健，非近親結婚，否認傳染病史及傳染病接觸史。患兒一姨表兄2歲6個月時因“暴發性EBV感染”死亡；患兒母親一姨表兄2歲時因“敗血癥”死亡；患兒母親一舅舅13歲時因“腳部感染”死亡（見圖1）。

體格檢查：神志清，精神反應可，氣稍促，全身皮膚無皮疹，無出血點，頸部可捫及腫大淋巴結，1 cm×2 cm，質地軟，可活動，咽紅，扁桃體不大，兩肺可及中粗濕噦音，心率120次／分，律齊力，腹部隆，肝臟肋下5 cm，劍突下3 cm，脾臟肋下2 cm，移動性濁音陰性，腸鳴音可及，四肢暖，CRT<2 s，神經系統陰性。

主要實驗室檢查結果：

血常規：

EBV- DNA 1.95 X 105 copies

肝功能總蛋白(TP)：82.5 g/L，白蛋白(ALB)：40.0 g/L，球蛋白(GLB): 42.5 g/L ↑，總膽紅素(TBIL)：4.7 μmmol/L，直接膽紅素(DBIL): 4.1 μmmol/L, ALT: 25 U/L,AST: 96 U/L ↑，血尿素

氮(BUN): 7.16 mmol/L．血肌酐(crea)：48.6 μmmol/L，乳酸脫氫酶(LDH): 1114 U/L ↑，肌酸激酶(CK)：81 U/L，鈣：2.43 mmol/L，磷：0.49 mmol/L ↓，甘油三酯(TG):0.24 mmol/L ↓，膽固醇：0. 61 mmol/L。

細胞因子水平：human IL -2：4.8 pg/mL ↑，human IL -4：4.9 pg/mL ↑，human IL -6：36.6 pg/mL ↑,human IL – 10: 236.9 pg/mL ↑,human TNF: 3.6 pg/mL,human IFN -γ:3 191.1 pg/mL ↑。

血清免疫球蛋白IgG：1.82 g/L ↓，IgA：3.67 g/L ↑，IgM：1.39 glL，補體C3：0.98 g/L，C4：0.21 g/L，總免疫球蛋白E：44.9 IU/mL。

淋巴細胞亞群分析：CD3+ 56.86%、CD3+ CD4+ 36. 14%、CD3+ CD8+ 18. 34%、CD3+ CD4+與

CD3+ CD8+比值1. 97,NK 2.05%、CD19 31.3%。

患兒入院後予強力阿莫仙+阿奇黴素抗感染治療，無明顯好轉，並出現氣促和呼吸困難，後轉入重癥監護室治療，胸部CT掃描顯示大片實變影，予萬古黴素、美羅培南（美平）、伏立康唑、SMZ抗感染，IVIG、白蛋白輸註等對癥治療後好轉，熱平第3天，患兒再次出現高熱，體溫最高39℃，伴抽搐1次，腦脊液檢查顯示病毒性腦炎，並迅速進展，患兒病情仍迅速加重，搶救無效死亡。最終經基因證實患兒為

SH2D1A基因2號外顯子大片段缺失