編者按

本文由【時光派研究院】編譯自播客VitaDAO對Richard Miller博士的采訪。他是抗衰藥物雷帕黴素頂級專傢，也是美國官方推動的ITP抗衰藥物檢測計劃負責人及推動者之一，在耶魯大學獲得醫學博士學位，目前是密歇根大學病理學教授，擔任《Aging Cell》期刊的主編。

ITP計劃是由美國國傢老齡化研究所（NIA）發佈的一項大型衰老“幹預檢測計劃”，是一項潛在抗衰藥物篩選及檢測項目。該項目首次證明哺乳動物的壽命可以通過藥物延長。

本期播客中，Richard Miller博士講述瞭每年ITP是如何從眾多申請藥物中，層層篩選出5個抗衰藥物。他認為目前廣泛使用的小鼠模型並不適合進行衰老研究，同時談及ITP專屬小鼠模型的優勢。

一個領域的突破，需要時間沉淀，隻有站得夠高，才能看得夠遠，隻有經歷得夠多，才能看得夠深。Richard Miller博士已在抗衰領域深耕30餘年，在他看來，迄今為止衰老界有兩大主要突破。

No.1

單基因突變可以延壽

衰老領域大多數人認為，理論上，單一的基因突變不可能對衰老和壽命產生影響，然而後來的研究人員發現，侏儒鼠內的單基因突變可以延長小鼠至少40%的壽命。

No.2

藥物延壽

Richard博士認為2009年ITP公佈的數據首次證實瞭通過藥物雷帕黴素能夠延壽[1]，這也是近十年來抗衰界的一大突破。因為通常而言，改變基因很難實施，但服用藥品抗衰實用可行。

No.1

尋找抗衰藥物共享機制

ITP已經確定瞭九種顯著延長中位壽命的藥物——阿卡波糖、阿司匹林、卡格列凈、卡托普利、甘氨酸、去甲二氫愈創木酸（NDGA）、普羅坦迪姆®、雷帕黴素和17α-雌二醇。[3]

比如熱量限制能影響數百種酶和十幾種組織中的mRNA，因此很容易假設它對炎癥有用，對肥胖也有用，雖然大多數假設最後可能都不成立。重要的不僅僅是發現某類物質的抗衰作用，還有它們背後共享的衰老機制。

通過對不同藥物方法機制共性的深入研究，Richard在采訪中表示，ITP已確定瞭十幾種衰老相關細胞和分子特征。

據Ricahrd透漏，目前ITP正在測試兩種新藥（一個碳水化合物，還有一個退燒藥，具體細節還未公佈）的抗衰效果，它們可能是通過降低餐後血糖峰值，來實現減緩衰老進程、推遲致命疾病的目的。

當然也驗證瞭一些藥物並沒有抗衰效果，如二甲雙胍和白藜蘆醇，雖然它們可以改善人類健康，但ITP提供瞭強有力的證據表明，它們並不能減緩小鼠衰老進程。

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圖註：目前所有ITP已測試藥物延壽效果[4]

（推薦閱讀：私信或留言回復“ITP”查閱ITP證實無效的五種抗衰藥物）

No.2

開發衰老“速度計”

傳統的生物指標是通過測量小鼠在衰老過程中積累的損傷，類似於汽車的“裡程表”，記錄已經行駛的路程，已出現的衰老。

而Richard Miller的實驗室正在開發的“衰老率指標”，它是一種“速度計”，可以用來預測一隻或一群小鼠的衰老速度。以較慢速度老化的小鼠會積累較少的傷害，因此壽命也更長。

像雷帕黴素這樣的藥物，是如何經過層層篩選，進入實驗階段，最終脫穎而出？

No.1

嚴格篩選

每年NIA為ITP提供資金進行衰老藥物檢測，這些藥物的篩選也是有一定標準的。

雖然Richard說任何人都可以申請ITP來測試某種藥物得抗衰效果，但實際每年符合條件的申請人數不超過15個，而最終通過篩選審核的也隻剩不到5個。

篩選過程中也可能涉及到預算的問題，ITP研究是非常昂貴的，主要取決於實驗老鼠的數量，每增加一個測試位點，需要增加至少100隻小鼠，而NIA的資金隻支持五年內的項目，對於一些需要長期觀察的項目，比如10年，資金就不夠支持瞭。

No.2

謹慎選擇，安全為上

整體而言，Richard表示ITP對藥物申請持開放的態度，選擇藥物的理由因人而異，且申請形式非常自由，包括你認為藥物測試的價值，如何表明它是無毒的，以及最有力的證據。

采訪者質疑ITP在某種程度上偏向於接受已獲批且已在市面上使用藥物的申請，而不是更具實驗性的真正的抗衰老藥物。比如藥物辛伐他汀，主要針對動脈粥樣硬化，而小鼠無法發展這種疾病，也無從考證它在小鼠身上的延壽效果。

Richard博士對此的反駁是，每種推薦的藥物都是根據其自身的優點進行評估的。隻有申請論據足夠有說服力，才會被接受。

當然，並非所有受測藥物都有效，就有兩種藥物非但沒延壽，反而讓小鼠早早離世，隻能說測試這兩種藥物的小鼠運氣不好瞭，Richard在采訪中表示接下來發表的論文就會公佈這兩種藥物。

Richard表示：“所以有的公司避之不及，寧願躲起來，生怕有人知道他們的藥物有副作用。”

圖註：ITP申請表（https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp）[2]

Richard也希望未來ITP能更具有實驗性，不僅限於測試抗衰藥物，還應該涵蓋其他幹預措施，如基因治療等。

ITP所有藥物都是在小鼠身上進行測試的，使用的小鼠模型與大多數衰老研究小鼠模型不同。抗衰領域大多數研究人員使用的都是Black 6（B6）小鼠模型。

No.1

常見B6小鼠並不適合衰老研究

C57BL/6或C57 black 6小鼠，通常簡稱為B6小鼠，是實驗小鼠常見的近交品系。但Richard博士認為：“近交小鼠不是大多數衰老研究的合適模型。”

Richard總結瞭三點近交小鼠不適合用於衰老研究的原因：

1.近交小鼠是同源體，比雜交動物更容易生病，也死得更早；

2.近交小鼠死亡原因也比較局限，大多數近交系隻會死於一兩種原因；

3.近交小鼠無法代表全部小鼠。

B6近交小鼠是研究某種疾病的絕佳模型，但大多數人使用B6小鼠隻是隨波逐流，缺乏細致思考與自主判斷，他們的導師用這個模型，自己也跟著用。

圖註：B6近交系小鼠

No.2

ITP隻用UM-HET3遺傳異質小鼠

有時候大多數人選擇的，並不意味著是最正確的。ITP實驗室沒有使用B6小鼠，而是雜交UM-HET3小鼠。

UM-HET3小鼠是用於衰老幹預研究的遺傳多樣性小鼠模型，是一種遺傳異質種群，通過將CByB6F1/J雜種雌性與C3D2F1/J雜種雄性一起繁殖的四向雜交產生的異源種群。

UM-HET3小鼠是該雜交的第一代子代。因此，UM-HET3小鼠具有與遺傳背景C57BL/6J、BALB/cByJ、C3H/HeJ和DBA/2J分離的等位基因。測試種群中的每隻動物在基因上都是獨一無二的，但每隻都與其他測試小鼠共享其非線粒體基因組的一半。UM-HET3小鼠的種群遺傳學具有可重復性和一致性。

然而，遺傳異質小鼠仍然主要死於癌癥，與B6小鼠沒有太大區別。最重要的是，對於小鼠來說，B6品系實際上是相當長壽的。

No.3

自然衰老vs早衰小鼠模型

實驗為瞭研究某類藥物的抗衰效果，會采用一些方式誘導加速小鼠衰老，但一些研究人員會采取不健康的方式“催熟”小鼠，比如喂食小鼠高脂肪飲食。

另一方面，大多數早衰小鼠模型會出現極端的表型變化，而正常衰老小鼠體內從未出現相同程度的變化。

Richard博士相信，實驗使用正常衰老的小鼠模型非常重要，而所謂的加速衰老和真實衰老情況相去甚遠。

時光派點評

ITP取得的成績可喜可賀，對於新興抗衰藥物的測試也是造福人類，藥物檢測當然應該考慮其安全性，然而派派認為，雖然ITP藥物測試實驗設計非常嚴謹，但對於藥物的篩選標準不夠系統。作為官方啟動的抗衰計劃，更應秉持公平公正的原則，而不是受制於某些因素，選擇更容易檢測的藥物。

至於衰老小鼠模型，通過不同小鼠模型，模擬人類真實多樣的衰老情況，才能更好地體現藥物抗衰效果。然而，小鼠身上的抗衰效果是否等同於人類，後續是否有人體臨床試驗，還有待ITP進一步行動。

—— TIMEPIE ——

這裡是隻做最硬核續命學研究的時光派，專註“長壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻撰稿隻為給你帶來最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評論區留下你的觀點和疑惑；日更動力源自你的關註與分享，抗衰路上與你並肩同行！

參考

參考文獻

[1]Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https://doi.org/10.1038/nature08221

[2]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp

[3]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/about-itp

[4]https://www.nia.nih.gov/research/dab/interventions-testing-program-itp/supported-interventios