科志康 佈洛芬
免疫治療已成為繼手術、化療、放療之外腫瘤治療的第四大支柱。過繼性細胞療法法（adoptive cell therapy，ACT）是一種極具潛力的腫瘤免疫策略， 通過從患者體內收集免疫活性細胞，在體外進行擴增、基因工程改造和功能鑒定，再回輸患者體內達 到直接殺傷腫瘤細胞或激發機體的免疫應答殺傷腫 瘤細胞的目的。近年來的CAR-T，TCR-T，TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）等療法在不同層面上解決瞭T細胞對腫瘤的識別性難題，逐漸在臨床試驗中體現出優異的療效。本公眾號歷史推文中已有多篇是關於CAR-T療法的介紹，接下來筆者來介紹一下TIL細胞療法TIL療法簡介TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞）細胞療法，主要依賴於腫瘤內部或附近的淋巴細胞已經具有識別和殺傷腫瘤細胞的能力，通過體外分離擴增並回輸至病人體內，可以擴大免疫應答，加強腫瘤殺傷作用。
TIL療法流程TIL療法過程主要包括：1.通過手術取出腫瘤，識別和分離腫瘤細胞中的免疫細胞；2.通過加入IL-2等細胞因子刺激T細胞增殖；3.對增殖後的T細胞進行篩選，留下對腫瘤細胞有免疫反應的克隆型；4.患者開始一周的預處理治療(清髓)以準備接受TIL，在TIL輸註後立即接受多達6劑白細胞介素2(IL-2)，來支持患者體內TIL的生長和激活。
圖源：lovance Biotherapeutics公司官網TIL療法在研概況1.表格1統計瞭在http://ClinicalTrials.gov系統中登記瞭的中國TIL療法臨床試驗項目
表格12．表格2是國內外TIL療法臨床試驗統計
表格2
這裡值得一提的是，美國的lovance Biotherapeutics是全球TIL療法發展最快的公司。2019年，FDA就授予Lovance公司的TIL療法LN-144和LN-145突破性療法認證。Iovance公司預計將申請在2022年7月進行pre-BLA會議，並預計在2022年8月之前完成Lifileucel BLA的遞交。
另一傢進展較快的是公司Institl Bio的ITIL-168，擬用於治療PD-1抑制劑耐藥/復發的晚期黑色素瘤，已處於Ⅱ期臨床試驗階段。2021年4月27日，FDA授予Instil Bio公司的TIL療法產品ITIL-168孤兒藥稱號。
而今年4月，中國的君賽生物自主開發的首款TIL細胞藥物——自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞註射液（GC101 TIL）（受理號：CXSL2200070）正式獲得NMPA的臨床試驗默示許可。該產品是全球首個無需清淋、無需IL-2註射的天然TIL細胞藥物，其有效性與安全性經過臨床驗證，可大幅提高TIL細胞療法的可及性。TIL療法相關法規
新一代TIL細胞療法TIL療法的局限性：1.TIL療法是高度個體化產品，走向商業化生產還有一定的距離2.TIL細胞體外擴增存在技術限制，缺乏標準流程3.TIL容易被腫瘤環境抑制，發生功能耗竭4.高劑量的IL-2進行回輸，會給患者帶來毒性新一代的TIL療法區別於傳統TIL療法的地方是對提取出來的TIL利用基因工程對其進行改造，這種新型的技術解決瞭TIL療法的一些局限性。在今年的5月27日，臨床階段的生物制藥公司Institl Bio 利用CoStAR平臺開發新型基因工程ITIL-306獲得FDA的臨床許可。ITIL-306區別於上述的傳統TIL療法的是，病人在回輸之後無需IL-2支持（傳統療法重要組成部分）小結目前，中國和美國均未有TIL療法的產品上市，但已有多個TIL療法的產品進入臨床試驗，隨著這個療法的普及和發展，企業和監管部門最終將會找到一個科學的、可執行的效能指標。歷史文章：FDA批準藥物CAR-T的CMC合規問題解析細胞治療產品的CMC與483合規問題分析細胞治療產品的CMC質量控制分析CAR-T藥物生產流程與質量控制要求6個FDA上市CAR-T藥物的BLA審評復盤與技術要點分析FDA最新指南《CAR-T細胞產品相關開發考慮》臨床部分翻譯和解讀FDA最新指南《CAR-T細胞產品相關開發考慮》臨床前部分翻譯和解讀FDA最新指南《CAR-T細胞產品相關開發考慮》CMC部分翻譯和解讀
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